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종양내과 임선민 교수, "알크(ALK) 유전자 변이 폐암’ 환자에서 항암제 내성 원리 찾아
등록일 2018.07.12 조회수 158

 

종양내과 임선민 교수
‘알크(ALK) 유전자 변이 폐암’ 환자에서 항암제 내성 원리 찾아

 

 


분당차병원 종양내과 임선민 교수가 연세암병원 의료진과 공동 연구로 ‘알크(ALK) 유전자 변이 폐암’ 환자에서 발생하는 내성 발생의 원리를 규명했다. 이번 연구로 내성 발생으로 치료에 어려움을 겪었던 ALK 유전자 변이 폐암 환자들의 생존 가능성을 크게 높이고 새로운 치료법을 개발할 수 것이라고 기대된다.

 

전체 폐암의 3~7%를 차지하는 ALK 유전자 변이 폐암은 치료 시작 1~2년 내에 내성이 나타나면서 어려움을 겪는다. 이 내성 기전을 밝기 위해 ALK 유전자 표적 항암제를 투여 받은 환자의 표본을 정밀 분석했다.

 

그 결과, ALK 표적 항암제 투여로 내성이 나타나는 과정에서 DNA를 구성하는 네 종류의 단백질 중 하나인 히스톤 H3의 27번째 라이신의 ‘탈아세틸화’가 두드러지게 나타난다는 점을 확인하였다. ‘탈아세틸화’로 인해 ‘마이크로RNA-34a’와 ‘마이크로RNA-449a’라는 2개의 마이크로RNA가 감소하면서 단백질 ‘AXL’가 과발현되고 환자에게 내성이 유발하는 것이다.

 

실제 환자 9명 중 6명을 치료 후 폐암 조직의 생검에서 치료 전 생검과 비교했더니 ‘마이크로RNA-34’a 또는 ‘마이크로RNA-449a’의 발현이 줄어든 것이 확인됐다. 또한 이 중 8명의 환자에게서 ‘AXL에 대한 면역 조직 화학 검사’를 진행한 결과 이 중 5명이 치료 후 생검에서 단백질 ‘AXL’의 발현 증가가 확인되었다. 특히 3명의 생검에서는 치료 전과 비교해 AXL 발현 증가와 함께 ‘마이크로RNA-34a’ 또는 ‘마이크로RNA-449a’의 감소가 동시에 관찰됐다.

 

이와 같은 원리를 바탕으로 동물 실험을 통해 히스톤 H3 27번째 라이신의 탈 아세틸화(히스톤 탈아세틸화효소·HDAC)를 막는 약물 (HDAC 억제제)을 ALK유전자 변이 표적 항암제와 함께 투여했더니 항암 효과를 보였다.

 

이번 연구는 연세대학교 암병원과 공동 연구로 진행 되었으며, 국제적으로 저명한 암 학술지인 Cancer Research 최근호에 실렸다. 이번 결과는 비록 적은 수의 환자이지만, 새로운 내성 기전이 실제 환자에서 입증된 것으로 임상적으로 시사하는 바가 크다. ALK 억제제 치료 중 내성 발생으로 어려움을 겪었던 ALK 유전자 변이 폐암 환자들의 생존 가능성을 크게 높일 수 있을 것으로 기대되며, 향후 HDAC 억제제와 ALK 표적 항암제를 병행하는 임상연구도 가능할 것으로 보인다.

 

알크(ALK) 유전자 변이 폐암’의 내성 발생 원리가 규명된 만큼 치료제 개발을 위한 후속 연구에 박차를 가할 것이다. 임선민 교수는 앞으로도 표적치료제, 면역치료제에 대한 내성 기전 연구 및 차세대 시퀀싱, 내성 기전에 대한 임상연구를 진행하고, 새로운 치료제 발굴을 지속할 예정이다.