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세계 최초 ADAM9 억제 반응 통해 간암 면역치료 반응 조기 예측 확인
등록일 2020.07.08 조회수 723
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분당차병원 이주호ㆍ차움 오수연ㆍ차의과학대학 곽규범 교수팀
세계 최초 ADAM9 억제 반응 통해 간암 면역치료 반응
조기 예측 확인


  • 간암조직에 NK세포 억제하는 ADAM9 발현량 높을수록 생존률 낮아져
  • 간암 표적치료제 효과 있으면 ADAM9 발현량 감소하는 것 최초 확인
  • 표적치료제와 NK세포 복합 치료제로 ADAM9 발현량 줄어 들고 간세포암 소실 확인

차의과학대학교 분당차병원(원장 김재화) 소화기내과 이주호, 차움 면역증강클리닉 오수연, 차의과학대학교 생명과학대학 김기진ㆍ곽규범 교수팀은 단백질을 분해하는 효소인 ADAM9(A Disintegrin and Metalloproteinase 9)가 간암 항암치료 시 치료 반응 여부를 조기에 예측하고, 생존 예후와 연관성이 있음을 세계 최초로 밝혔다. 이번 연구결과는 임상의학 연구분야를 선도하는 국제학술지 캔서스(Cancers, IF 6.162) 최신호에 게재됐다.

이주호 교수팀은 간암 환자의 ADAM9 발현 양상과 암 진행의 연관성을 규명하기 위해 암유전체 아틀라스(The Cancer Genome Atlas) 데이터베이스의 간암환자 370명 유전체 자료를 분석해 간암조직에서 주변조직보다 ADAM9 발현량이 높게 나타난 것을 확인했다. 또한 ADAM9 발현량이 높을수록 간암 환자의 생존율이 낮아짐을 밝혔다.

ADAM9(A Disintegrin and Metalloproteinase 9)은 단백질을 분해하는 효소로 암세포 표면에 발현하는 NK세포 수용체인 MICA(MHC class I-related chain A)를 잘라버림으로써 인체의 면역체계를 교란한다. 암세포를 포함한 비정상 세포 표면에 발현되어 NK(자연살해, Natural Killer)세포를 자극하는 단백질인 MICA는 NK세포가 암세포 항원을 인식하고 암세포를 효과적으로 제거하도록 도와준다. 즉, ADAM9에 의해 암세포 표면에서 MICA가 잘라지면 NK세포는 암세포를 감지하지 못하여 NK세포에 의한 암세포의 효과적인 제거가 어려워 진다.

이주호 교수팀은 분당차병원 간암 치료 환자를 대상으로 1차 표적치료제(소라페닙) 투여군, 1차 표적치료제 실패 후 면역항암제(니볼루맙) 투여군으로 나눠 ADAM9 mRNA 혈중농도 및 치료 효과를 비교 관찰했다. 그 결과 간암 치료 전 단계에서는 ADAM9 혈중농도가 일반인에 비해 증가한 것으로 나타났으나 간암이 완치된 환자에서는 일반인과 같이 ADAM9 혈중농도가 낮아진 것을 확인했다. 또한 면역항암치료제인 니볼루맙 투여 후 치료반응이 있는 환자군에서 ADAM9 mRNA 혈중농도가 조기 감소한 것으로 나타났다. 뿐만 아니라 이주호 교수팀은 간암 1차 표적항암치료 실패 후 또 다른 치료제인 레고라페닙 투약 받은 환자가 NK 세포치료제의 병용 투여 후 ADAM9 발현이 억제되고 암세포가 완전 사라진 것을 확인했다.

분당차병원 소화기내과 이주호 교수는 “간암 1차 표적항암치료의 실패로 다른 치료제인 레고라페닙을 투약 받았던 한 환자가 본인의 의지로 치료반응을 높이기 위해 NK세포 치료를 주기적으로 투여 받고 얼마 전 완전관해(Complete response)라는 놀라운 치료 반응을 확인했다”며 “특히, 간암 치료제로 널리 활용되는 소라페닙과 레고라페닙은 ADAM9의 발현을 억제시키는 기전이 이미 보고된 바 있어 향후 NK세포 치료제와 복합 치료 시 상승작용을 가져올 수 있을 것으로 보고 향후 지속적인 연구를 진행할 계획”이라고 말했다.

이주호 교수는 오는 7월 31일 대한간암학회 정기총회에서 ‘문맥혈관 침범이 있는 난치성 간세포암 치료에 레고라페닙과 NK세포 병용치료의 면역치료 효과(Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis Who Showed Complete Response by Regorafenib and Autologous Natural Killer Cell Combination Immunotherapy)’ 주제로 NK세포 치료로 완전관해(Complete response) 치료반응이 나타난 환자사례를 발표할 예정이다.

▲(좌측부터)분당차병원 이주호 교수, 차움 오수연 교수, 차 의과학대학교 곽규범 교수

▲니볼루맙 투여 후 치료 반응이 있는 환자에게 ADAM9 mRNA의 혈중농도(C, D)가 현저하게 감소한 것으로 관찰됐다.

▲간암조직에서 주변조직보다 ADAM9의 발현량이 높고(B), ADAM9 발현량이 높을수록 간암 치료의 예후가 좋지 않음(A)이 확인됐다.