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분당차병원 신경과 김옥준 교수팀 세계 최초 혈액뇌장벽 투과도 증강 요법 개발
등록일 2018.06.12 조회수 976

 

분당차병원 신경과 김옥준 교수팀
세계 최초 혈액뇌장벽 투과도 증강 요법 개발해
만성기 뇌졸중 줄기세포 치료법 제시

 

 

혈액뇌장벽 투과도 증강 약물 병용요법으로 혈액뇌장벽 열어 줄기세포 치료제 투입해 만성기 뇌졸중 치료 효과 확인

만성기 뇌졸중, 혈액뇌장벽 닫혀 있어 줄기세포 주사 치료제 효과 없어

향후 만성기 뇌졸중, 치매, 파킨슨, 뇌종양 등 난치성 뇌질환 치료제 개발에 응용 기대

 


차의과학대학교 분당차병원(원장 김재화) 신경과 김옥준 교수팀(최청갑 박사, 김혜민 석사)은 닫혀 있는 혈액뇌장벽 투과도를 증강시키는 약물 병용요법을 세계 최초로 개발해 만성기 뇌졸중 환자의 줄기세포 치료법을 제시했다.

김옥준 교수팀은 만성기 뇌졸중 동물모델(쥐)에 뇌부종 치료제인 만니톨(mannitol)과 뇌종양 치료제 테모졸로마이드(temozolomide)를 혼합 사용해 닫혀 있는 혈액뇌장벽이 일시적으로 열리는 것을 확인했다. 그리고 혈액뇌장벽이 일시적으로 열린 상태에서 줄기세포(탯줄유래 중간엽 줄기세포) 치료제를 주입해 치료효과가 있는 것을 밝혀냈다.

급성기 뇌졸중은 미국 FDA로부터 공인 받은 혈전용해제인 조직 플로스모겐 활성화제(tissue plasmogen activator, tPA)라는 치료제가 있지만, 뇌졸중 환자의 대다수를 차지하는 만성기 뇌졸중은 현재까지 치료제가 전무한 상태였다. 최근 급성기 뇌졸중 치료 관련 임상연구에서 줄기세포 주사 치료제가 효능이 있다는 보고는 있으나, 만성기 뇌졸중의 경우 줄기세포 주사 치료제의 효과가 확인된 사례가 없었다. 그 이유는 혈액뇌장벽 때문이다.

혈액뇌장벽(blood-brain barrier:BBB)은 뇌 혈관 내피세포들이 단단하게 결합되어 있어 혈관에서 뇌조직으로 독성 물질이 침투되는 것을 막는 장벽이다. 혈액뇌장벽 때문에 뇌는 혈액 속에 돌아다닐 수 있는 여러 이물질, 세균들에게서 보호를 받을 수가 있다. 그러나 혈액뇌장벽은 약물의 통과도 막아 치료 효과가 없게 만드는 장애물 역할도 한다. 혈액뇌장벽이 열려 있는 급성기 뇌졸중과는 달리 만성기 뇌졸중은 혈액뇌장벽이 닫혀 있어서 현재까지는 줄기세포 주사 치료제가 효과가 없었다.

여러 연구에서 동맥 내 약물 주입, 초음파를 통한 물리적인 방법 등으로 혈액뇌장벽의 투과도가 증가된 경우가 있었으나 부작용이 심해 임상에 적용하기 어렵다. 그나마 정맥을 통한 만니톨 투여가 적은 부작용으로 혈액뇌장벽 투과도를 증가시키나, 효과가 미미하여 줄기세포와 같이 투여해도 줄기세포의 효능을 증가시키는데 한계가 있었다.

김옥준 교수팀은 테모졸로마이드가 다른 약물과 병용 투여할 때 병용 약물의 대뇌 농도를 증가시킨다는 점에 착안해 두 약물의 병용요법을 개발했다. 그리고 만성기 뇌졸중 동물에 만니톨과 테모졸로마이드를 함께 투여하였더니, 혈액뇌장벽의 투과도가 3배정도 증가되는 것을 발견했다.(그림1)

김옥준 교수팀은 만성기 뇌졸중 모델 쥐를 대상으로 아무런 약물도 투여하지 않은 대조군, 줄기세포 단독 투여군, 줄기세포와 혼합약물(만니톨과 테모졸로마이드) 투여군으로 나눠 행동실험을 진행했다. 그 결과 줄기세포와 혼합약물을 투여한 그룹에서 신경학적 장애(마비)가 대조군과 줄기세포 단독 투여군에 비해서 크게 호전되는 것을 확인했다. (그림2)

분당차병원 김옥준 교수는 “이번 혼합요법을 활용할 경우 만성 뇌졸중에서뿐만 아니라 혈액뇌장벽으로 인해 치료 약물이 투과되지 못해 치료가 어려웠던 치매, 파킨슨, 뇌손상, 뇌종양 등 난치성 질환에도 곧바로 응용될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구는 지난 5월 ’만성기 뇌졸중 동물 모델에서 만니톨과 테모졸로마이드의 병용 요법에 의한 줄기세포 치료 효능 증대(The combination of mannitol and temozolomide increases the effectiveness of stem cell treatment in a chronic stroke model)’ 라는 제목으로 국제 학술지 "사이토테라피(Cytotherapy)"에, 지난 2월에는 ‘만니톨과 테모졸로마이드의 병용 요법에 의한 혈(액)뇌장벽 투과도 증강 효과(Additional increased effects of mannitol-temozolomide combined treatment on blood-brain barrier permeability)’라는 제목으로 국제 학술지 "생물화학•생물물리연구저널(Biochemical and Biophysical Research Communications)’에 각각 게재됐다.

김옥준 교수팀은 이번 연구 결과를 국내 특허 출원 중이고, 현재 연구중심병원인 분당차병원에서 급만성기 뇌경색, 뇌출혈, 저산소증 등 다양한 뇌졸중 동물 모델을 대상으로 효능 증대를 위한 유전자 조작 줄기세포 제작을 진행 하고 있다.

*분당차병원 신경과 김옥준 교수


[참고자료 그림1.]

일반적으로 만성기 뇌졸중의 경우 염색약을 주사 투여할 경우 혈액뇌장벽에 의해서 염색약이 뇌졸중 부위로 이동하지 못하여 염색이 잘 되지 않았다. 그러나 혼합약물 투여하니 혈액뇌장벽이 열려서 염색약이 투과되어 뇌졸중 부위로 염색이 잘되는 것이 관찰되었다.

[참고자료 그림2.]

또한 만성기 뇌졸중 동물을 대상으로 한 행동실험에서 줄기세포를 단독 투여하면 효과가 없었지만, 만니톨과 테모졸로마이드를 혼합 투여하니 신경학적 장애가 크게 호전되는 것이 관찰되었다.

 

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